Die Stadt Tripolis wurde im 7. Jahrhundert v. Chr. von den Phöniziern unter dem Namen Oea gegründet. Unter den sizilischen Griechen wurde die Region der drei Städte Oea, Sabratha und Leptis Magna Tripole (gr. Τρίπολη, dt. ‚drei Städte‘) genannt. Später ging der Name der Region auf die größte dieser drei Städte über. Tripolis bildete im Altertum ein mittelbares Gebiet Karthagos, die sogenannte Regio Syrtica.

Nach dem zweiten Punischen Krieg wurde es von den Römern Numidien überlassen und nach dessen Unterwerfung der römischen Provinz Africa zugeschlagen. Unter Septimius Severus wurde im 3. Jahrhundert n. Chr. die Provincia Tripolitana mit Oea als Hauptstadt gebildet, auf die sodann der Name Tripolis überging. Die wirtschaftliche Blütezeit endete mit dem Niedergang des Römischen Reichs.

Nach Einfällen nomadischer Völker und der Vandalen sank die Bevölkerung von etwa 30.000 auf 7.000 Personen. Nach der Invasion der Araber im 7. Jahrhundert teilte Tripolis die Geschicke der Berberei. Es gehörte längere Zeit zu Tunis und wurde Ende des 15. Jahrhunderts unabhängig. 1510 wurde Tripolis von Spaniern unter Graf Pietro von Navarra erobert und ein spanischer Statthalter eingesetzt. Kaiser Karl V. überließ sie 1530 den Johannitern als Lehen, aber schon 1551 wurde sie von Türken unter Turgut Reis (Dragut) erobert, der daraufhin vom Sultan zum Bey von Tripolis ernannt wurde.